乳腺癌患者德曲妥珠单抗(T-DXd)耐药后怎么办？MSK团队大队列研究给出破解方案
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公众号/作者： BTer
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BTer IT-BT-Share 2026年6月7日 13:00
T-DXd（德曲妥珠单抗，由抗HER2抗体曲妥珠单抗、拓扑异构酶I抑制剂DXd payload连接而成）在晚期乳腺癌的治疗上确实惊艳，但是，绝大多数患者——不管是HER2阳性还是低表达——在经历一段令人满意的应答之后，终将面对耐药这个结局。问题是：耐药到底是怎么发生的？是肿瘤细胞把药”挡在门外”了，还是药物进去之后”杀不动了”？这个问题悬了好几年，一直没有来自大样本临床队列的确切答案。
纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSK）团队最近在《Cancer Discovery》上发了一篇研究，回答了这个问题。更重要的是，他们不只找到了原因，还给出了一个相当优雅的解决方案。
主要研究结论
T-DXd耐药的核心矛盾集中在 HER2靶点本身 ——要么是HER2的药物结合区域出了问题，要么是HER2表达下调。而破解之道出人意料地简单：换一个靶点，但保留同一个payload，低剂量双ADC联用。
耐药机制一：HER2”门锁”被换了
这个发现来自451例接受T-DXd治疗的乳腺癌患者NGS数据分析。
研究团队在曲妥珠单抗（T-DXd的抗体部分）的结合区域找到了3种此前从未报道过的ERBB2突变。说”从未报道”不是套话——这个区域的突变在既往的文献里确实是空白，可能跟检测手段和样本量都有关系。
三个突变各有特点：
V597M和P593R ，直接卡在曲妥珠单抗与HER2的结合界面上。体外功能验证显示，这两个突变能让T-DXd的内吞效率暴跌90%以上，IC50飙升将近100倍。简单说就是：药还在，但钥匙插不进锁眼了。
Q213 *更绝——这是一个截断突变，直接把HER2蛋白的曲妥珠单抗结合区域给”砍掉”了。门都没了，钥匙更无从谈起。
临床数据也很说明问题。V597M是个原发耐药突变，患者用了不到3个月T-DXd就快速进展；P593R则是获得性的，患者应答了32个月之后才冒出来。同一个基因的不同突变，耐药的时间窗口完全不同，这里面的生物学逻辑其实挺值得琢磨。
不过说实话，这类结合位点突变在整个耐药人群里的占比并不高，属于”罕见但明确”的机制。真正影响面大的，是下面这个发现。
耐药机制二：近半数患者HER2直接”消失”了
研究团队拿到了102例有T-DXd治疗前后配对活检的样本，做了一个看起来很简单但信息量极大的分析：对比治疗前后HER2表达的变化。
结果有点震撼—— 49%的患者在T-DXd进展后，HER2表达显著下降。其中52%的人直接从阳性或低表达掉到了IHC 0 。
这个比例比很多人预期的要高得多。
更有意思的是不同基线HER2状态的差异：基线HER2 1+的患者，有41.3%出现了表达下调；HER2 2+的是16.2%；HER2 3+的只有5.3%。规律很明显——HER2对肿瘤的驱动性越强，肿瘤越”舍不得”丢掉它。反过来，那些本来就不怎么依赖HER2生存的肿瘤，丢掉HER2几乎没有什么生存代价，反而还能顺便逃逸药物攻击。
功能实验也验证了这一点：HER2从3+降到0的时候，T-DXd的IC50涨了大约700倍。700倍是什么概念？基本等于这个药废了。
这两个耐药机制—— HER2结合障碍 和 HER2表达丢失 ——加在一起，解释了临床上观察到的大部分T-DXd耐药现象。但研究到这里其实只完成了一半，更关键的问题是：知道了原因，然后呢？
破解方案：换靶点，不换子弹
研究团队注意到一个关键细节： 不管是HER2结合位点突变还是HER2表达丢失，肿瘤细胞对DXd本身（也就是T-DXd搭载的细胞毒性payload）仍然是完全敏感的 。
这意味着问题不在”子弹”上，而在”送子弹的快递员”身上。T-DXd这个快递员只能走HER2这条路线，HER2一出问题，快递就送不进去了。
那换一个快递员走另一条路线呢？
团队选择了Dato-DXd——同样搭载DXd payload，但靶向的是TROP2而非HER2。TROP2在90%以上的乳腺癌中稳定表达，不受HER2状态影响，理论上是一条”永远畅通”的递送通道。
实验结果相当漂亮：
体外实验里，低剂量T-DXd（1μg/mL）联合低剂量Dato-DXd（1μg/mL）的抑瘤效果， 显著优于10倍剂量的单药 。不是略好，是显著优于。这个数据很有说服力——说明两个低剂量ADC走不同的靶点进入细胞，比一个高剂量ADC死磕一条路要高效得多。
体内实验更直观。1.5mg/kg T-DXd + 1.5mg/kg Dato-DXd的联合组，是 唯一实现肿瘤消退的治疗方案 。而且毒副反应反而更低——小鼠体重没有明显下降。低毒高效，这个组合的治疗窗口相当理想。
背后的原因也测清楚了：联合组肿瘤内的DXd暴露量是T-DXd单药组的 2倍以上 。两条递送通道同时工作，payload进去了更多，杀伤效果自然更强。
这项研究为什么重要
坦率讲，ADC耐药机制的研究并不稀缺，但大部分停留在临床前模型或者小样本观察。这项研究的分量在于： 451例患者的NGS数据 + 102例配对活检 + 完整的功能验证 ，证据链是闭合的。
更让我觉得有价值的是它提出的 同payload不同靶点低剂量联用 策略。这个思路有几个天然优势：
不需要开发新药。T-DXd和Dato-DXd在国内都已经获批了乳腺癌适应症，理论上明天就能设计临床试验。从研究发现到临床转化的距离，比大多数耐药机制研究要短得多。
安全性可控。低剂量联用避开了单药最大耐受剂量的毒性叠加问题。如果后续临床数据能复现临床前的安全性获益，这个方案的依从性会很好。
可推广性强。这个策略的底层逻辑——同payload多靶点——不局限于T-DXd和Dato-DXd的组合，也不局限于乳腺癌。任何ADC耐药场景，只要肿瘤没有对payload本身产生耐药，理论上都可以借鉴。
当然，目前的数据还停留在临床前阶段。最优的给药剂量和周期、真实世界的安全性profile、不同HER2亚型人群的获益差异——这些问题都需要临床试验来回答。另外，那些对payload本身产生耐药的患者（虽然目前看比例不高），这个策略是不适用的，这部分机制还需要另外探索。
但至少方向已经指清楚了。而且是一个可以快速验证的方向。
原文信息 ：Trastuzumab Deruxtecan Resistance via Loss of HER2 Expression and Binding. Cancer Discov (IF: 33.3). 2026 Feb 6;16(2):235-249.
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