体内模块化连接抗体逆转肿瘤耐药
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公众号/作者： 英国《自然》正刊
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英国《自然》正刊 SIBCS 2026年7月16日 15:17
一款神药的出现，通常可以重新定义一类肿瘤患者的命运。这几年来，德曲妥珠单抗通过乳腺癌命运系列临床研究，先后改变了HER2阳性、HER2低表达、HER2超低表达三类乳腺癌患者的命运。不过，还有三类乳腺癌患者对德曲妥珠单抗原发或继发耐药：
- 肿瘤内HER2混合型乳腺癌：同一个肿瘤内，HER2高表达区和低表达区混合生长，德曲妥珠单抗全部被吸引到高表达区，低表达区成为癌细胞庇护所
- HER2超低表达但是HER1原发高表达的三阴性乳腺癌：德曲妥珠单抗根本找不到多少HER2能够被吞入癌细胞
- HER1继发高表达乳腺癌：德曲妥珠单抗本来有效，但是后来癌细胞高表达HER1，把HER2拽过去形成二聚体，HER2难易结合德曲妥珠单抗，引起继发耐药。
传统解决办法：研发新的HER1和HER2双靶向抗体、HER1和HER2双抗体缀合药物、研发新的缀合药物，都需要重新走临床，至少再花十年。
2026年7月15日，全球自然科学三大旗舰期刊之首、英国《自然》正刊在线发表美国圣路易斯华盛顿大学（美国有三个华盛顿大学，分别在哥伦比亚特区华盛顿、华盛顿州西雅图、密苏里州圣路易斯）阿尔文·西特曼癌症中心和巴恩斯犹太医院的研究报告，并未研发新药，而是研发新的给药方式，让各占一个靶点的两个已上市抗体在体内迅速连接成为双靶点复合体，从而逆转肿瘤耐药，还可减少脱靶毒性。
该研究采用体内生物正交连接策略，可在全身给药后迅速连接HER1抗体与HER2抗体缀合药物，为增强混合型肿瘤的靶向药物递送提供了模块化且可临床转化的方法。研究者第一天先向小鼠体内注射帕妥木单抗或帕妥珠单抗缀合反式环辛烯占领肿瘤，第二天再向小鼠体内注射德曲妥珠单抗缀合四嗪，反式环辛烯与四嗪迅速连接，从而实现抗体与抗体缀合药物的体内连接。在同时表达HER2和HER1的小鼠体内，与德曲妥珠单抗单药治疗或帕妥木单抗联合德曲妥珠单抗治疗相比，HER1抗体连接HER2抗体缀合药物的抗肿瘤活性显著增强，这些肿瘤包括HER2低表达、超低超低、三阴性或混合型表达肿瘤，以及对传统HER2抗体缀合药物耐药或不适用的肿瘤，而且对肝脏等正常组织毒性显著减少。
因此，该研究结果表明，该模块化策略利用受体生物学和生物正交化学实现最佳治疗效果，而且不需对抗体进行大规模改造。此外，抗体与抗体缀合药物体内迅速连接方法可以扩展至其他受体对，使其成为灵活的模块化平台，能够解决不同肿瘤类型靶向治疗的靶点混合和耐药问题，故有必要进一步开展临床研究进行验证。
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Nature. 2026 Jul 15. IF: 56.1
Modular in vivo antibody-ADC click to reverse drug resistance in tumours.
Simó C, Vanover AC, D’Oliveira Albanus R, Panikar SS, Shmuel S, Benton A, Giraldo-Guzman J, Luna JM, Xu Y, Berry NK, Keltee N, Liu J, Dehdashti F, Pereira PMR.
Washington University School of Medicine, St Louis, MO, USA; Alvin J. Siteman Cancer Center, Barnes-Jewish Hospital, St Louis, MO, USA.
Antibody-drug conjugates (ADCs) have significantly advanced cancer therapy by enabling the selective delivery of cytotoxic agents to tumour cells. However, ADC efficacy remains constrained by its dependence on a single target antigen, which limits tumour targeting and promotes resistance in heterogeneous tumours with variable and low antigen expression. Here we introduce an in vivo bioorthogonal ligation strategy that generates functional antibody-ADC click constructs following systemic administration. This platform provides a modular and translatable approach for enhanced targeted drug delivery in heterogeneous tumours. We conjugate therapeutic antibodies and ADCs with trans-cyclooctene and tetrazine moieties for sequential administration to enable in vivo ligation of an antibody with an ADC after systemic delivery. The antibody-ADC click approach demonstrated improved antitumour activity relative to standard ADC monotherapy or antibody plus ADC combinations in preclinical models of HER2 and EGFR co-expression. These included tumours with low, ultralow, negative or heterogeneous HER2 expression and resistant or ineligible for conventional HER2-directed ADCs. This modular strategy leverages receptor biology and bioorthogonal chemistry for optimal therapeutic efficacy and does not require extensive antibody re-engineering. Moreover, the antibody-ADC click approach can be extended to other receptor pairs, which makes it a flexible modular platform to address heterogeneity and resistance to targeted therapies across different tumour types.
PMID: 42457957IF: 48.5 Q1
DOI: 10.1038/s41586-026-10789-wIF: 48.5 Q1
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