T-DM1 与 T-DXd 的结构和耐药差异

维度	T-DM1	T-DXd	证据边界
抗体靶点	HER2／曲妥珠单抗骨架	HER2／曲妥珠单抗骨架	两者共享抗体不代表载荷效应相同
载荷	DM1，微管抑制剂	DXd，拓扑异构酶 I 抑制剂	来自综述归纳
连接子与旁观者效应	不可裂解连接子，旁观者效应较弱	可裂解连接子，膜通透性载荷支持旁观者效应	来自综述，未在 P001 重复验证全部结构结论
P001 的短期 HER3 变化	T-DM1/曲妥珠单抗持续抑制 HER3	先短暂抑制，后由 DXd 诱导上调 HER3	细胞模型；不能直接外推患者
耐药重点	综述讨论转运、溶酶体功能、载荷外排等	综述讨论 DNA 修复/TOP1；P001 增加 ATR/FoxO1/HER3 适应性轴	机制权重尚未在人群中量化

Wiki 跨来源综合

P001 提供了一个清晰例子：即使抗体骨架相同，载荷可通过不同细胞应答改变受体网络，因此 T-DM1 与 T-DXd 的耐药不能只按 HER2 靶点归为同一类。

不确定性或证据边界

• P001 的比较是短时细胞实验；作者也指出长期 T-DM1 暴露在既往研究中可出现 HER3 上调。
• 本页不用于推导临床换药顺序，需结合患者配对样本与原始临床试验。