T-DXd

来源明确报告

• 综述来源描述 T-DXd 由曲妥珠单抗、可裂解连接子和拓扑异构酶 I 抑制载荷 DXd 构成，并讨论旁观者效应、临床证据与耐药。
• P001 在 HER2 阳性细胞和异种移植模型中提出 DXd → ATR/CHK1 → FoxO1 → HER3 上调的适应性机制。
• OA001 公众号转述 MSK 研究：患者配对样本中可见 HER2 表达下降，ERBB2 结合区改变或靶点丢失可减少内吞；对应原始论文已识别，但尚未作为 Vault primary source 摄取。
• OA007 公众号转述 Nature 临床前研究：以 EGFR 或另一 HER2 表位抗体为前置靶向组分，在体连接 T-DXd 以改善 HER2 低/异质或不响应模型中的递送与肿瘤控制。

Wiki 跨来源综合

T-DXd 的生物学效应来自抗体与载荷共同作用。P001 显示两部分对 HER3 的短期调控方向可能相反；OA001 提示靶点结合和表达变化可限制递送；OA007 则以第二受体和在体组装尝试绕过递送限制。因此应把“靶点—空间—内吞—载荷—细胞应答”分层，而不是把所有耐药归为 HER2 或 DXd 单一问题。

证据边界

• P001 不能证明该机制在患者中导致临床耐药，也不能据其动物耐受性判断联合 ATR/HER3 抑制的临床安全性。
• OA001 的 T-DXd + Dato-DXd 方案仅有临床前结果；公众号标题不能替代 T-DXd 进展后患者的 PFS、OS、ORR 或安全性证据。
• OA007 同样只有临床前证据；在体 click 构型尚无人体药代、疗效或安全性结果。