ADC 耐药机制

来源明确报告

• 综述来源：靶点下调/突变、内化运输、溶酶体处理、载荷外排或靶点改变、DNA 修复及肿瘤微环境屏障均可能参与 ADC 耐药。
• P001：T-DXd 的 DXd 载荷可经 ATR/CHK1/FoxO1 诱导 HER3 上调，形成载荷驱动的适应性旁路信号。
• OA001：公众号转述 MSK 配对样本与功能研究，提出 ERBB2 结合区改变或 HER2 表达丢失可降低 T-DXd 内吞；保留 DXd 敏感性的模型可通过 Dato-DXd 提供替代靶点递送。
• OA007：公众号转述 Nature 临床前研究，以 EGFR 或不同 HER2 表位抗体和在体 click 增强低/异质靶点模型中的 HER2 ADC 摄取、内化和药效。

Wiki 跨来源综合

ADC 耐药至少应分为“抗体靶点层、空间分布层、递送加工层、载荷药理层、细胞应答层和微环境层”。P001 说明细胞应答层可能由载荷触发并反向改变受体网络；OA001 把靶点结合/表达丢失与载荷敏感性保留区分开；OA007 则尝试通过第二受体绕过靶点空间限制。三者目前不能合并为单一患者耐药比例。

证据边界

• 机制存在药物和模型依赖性。临床序贯策略不能只根据共享靶点或共享载荷推断，需要配对样本和前瞻性验证。
• OA001 是三级来源；双 ADC 联合仅在临床前模型测试，且公众号对体外“优于”高剂量单药和肿瘤 DXd“暴露量”的表述比原始论文正文更强。
• OA007 同为三级来源；在体抗体–ADC click 尚无患者结果，且公众号把肝摄取读出强化为正常组织毒性结论。