CDK4/6 抑制剂耐药

来源明确报告

• P005：EP 与 LP 临床样本的肿瘤通路、免疫细胞和配体–受体通讯不同；基线基因特征与更长 PFS 相关。
• P006：综述整合 RB1、Cyclin E/CDK2、PI3K/AKT/mTOR、FGFR、FAT1/Hippo、胚系背景和 ctDNA 等机制与研究策略。
• P007：实验上构建 OGT–RUNX1 S252 O-GlcNAc–PDGF-BB–Akt–衰老逃逸的耐药链，并在模型中测试 RUNX1/PDGFR 抑制。
• P013：从临床综述层讨论 CDK4/6 抑制剂进展后 PI3K/AKT/mTOR 改变、再挑战异质性和通路抑制策略。

Wiki 跨来源综合

flowchart LR
  A["CDK4/6 抑制压力"] --> B["细胞周期旁路\nRB1 / Cyclin E-CDK2"]
  A --> C["信号与翻译后修饰\nPI3K-AKT / OGT-RUNX1"]
  A --> D["分泌与微环境\nPDGF-BB / 免疫通讯"]
  B --> E["持续增殖或较早进展"]
  C --> E
  D --> E

现有来源支持“多层并存”的框架，但不支持为所有患者固定同一顺序。P005 的人群关联、P006 的综述整合和 P007 的模型因果证据应互相限定：临床相关不等于机制已证实，模型重新敏化也不等于患者获益。

不确定性或证据边界

• 原发与获得性耐药的定义、取样时间和阈值并不完全一致。
• 多数 biomarker 尚不能区分一般预后与特异预测。
• ctDNA 提前换药目前只有特定突变/策略证据，不能泛化。
• P007 的高浓度体外和多靶点抑制剂结果需要更临床相关验证。

待研究问题

1. 如何用纵向组织与 ctDNA 同时解析克隆和微环境耐药？
2. 哪些标志物具有真正的治疗交互作用，而不只是短 PFS 相关？
3. 应在耐药出现前预防旁路，还是进展后按机制干预？
4. 多机制并存时，哪一节点具有可接受的治疗窗？