DNA 损伤反应

来源明确报告

• P001：DXd 诱导 DNA 损伤并激活 ATR/CHK1，随后通过 FoxO1 上调 HER3；该应答可降低 T-DXd 敏感性。
• P002：SG 载荷 SN-38 形成 TOP1-DNA 共价复合物；后续 PARP 抑制延缓其清除，使 DNA 损伤和凋亡持续。
• P008：PARP抑制剂 通过催化抑制和 PARP trapping 在 HRR 缺陷背景形成合成致死；HRR 恢复、复制叉稳定、trapping 降低和外排等可产生耐药。
• P009：FGFR3 对 PARP1 Y158 的磷酸化促进 BRG1/MRE11 修复并解除 PARP捕获，使损伤更快清除。
• P010：PARPi 的 DNA 损伤不只发生在肿瘤细胞，也可损伤快速增殖的 T 细胞，限制免疫效应。
• P019：cmLumiOpto 诱导线粒体去极化和持续损伤，作者以奥拉帕利限制修复；联合杀伤仅在细胞和小鼠中测试。
• P025：ATM 对 ZNF689 S215 的磷酸化促进 NBS1–SKP2、MRN 稳定与 HR；ZNF689 缺失后 olaparib 进一步诱导微核和 cGAS–STING/PD-L1 读出。

Wiki 跨来源综合

同一类 DNA 损伤应答既可能保护肿瘤细胞、形成适应性耐药，也可能被第二种药物利用以增强杀伤，还可能同时伤害抗肿瘤免疫细胞。判断方向需要明确药物、时间、细胞对象、通路节点、HRR 实时功能和正常组织治疗窗。

不确定性或证据边界

七项来源涉及不同载荷、瘤种、模型、人群和干预节点，不能据此认为所有 TOP1 载荷 ADC、PARPi、线粒体损伤或 HRR 改变都共享同一种最佳联合策略。P025 的反馈结构和联合治疗仍需前瞻验证。